SPİNAL ƏZƏLƏ ATROFİYASI (SMA) XƏSTƏLİYİ: GEN TERAPİYASININ PRESPEKTİVLİ GƏLƏCƏYİ

Spinal əzələ atrofiyası monogen neyrodegenerativ xəstəlikdir. Proqressiv əzələ zəifliyinə səbəb olan onurğa beyninin motor neyronlarının degenerasiyası ilə xarakterizə olunur və nəticədə skelet əzələləri atrofiyaya uğrayır. Bu, 6000-10000 diri doğulandan 1-də rast gəlinir. Xəstəliyin daşıyıcı tezliyi müxtəlif etnik qruplar arasında 1:40-1:60 arasında dəyişir. Xəstəlik autosom resessiv şəkildə ötürülür [1,2,3]. Klinik fenotipinə görə beş fərqli SMA növü (0-IV) müəyyən edilib. Bu, xəstəliyin başlanğıc yaşına və əldə edilmiş motor funksiyalarına görə təsnif edilir [4,5]. SMA 5-ci xromosomun uzun qolunun (q11- q13) bölgəsində yerləşən SMN1 genində baş verən mutasiya nəticəsində ekzon 7-nin silinməsindən yaranır. Yalnız insanlara xas olan 5-ci xromosomun bu bölgəsində 500 kilobaza (kb) tərs çevrilmiş dublikasiya var. Bu SMN1 geninin sentromerik nüsxəsi SMN2 genidir. SMN genləri 9 ekzon və 8 introndan ibarətdir və eyni protein məhsulunu olan SMN zülalını kodlayır. SMN1 və SMN2 genləri 5 nukleotiddə fərqlənir, bu fərqlərdən biri SMN zülalının kodlaşdırma bölgəsində yerləşən nukleotiddir. SMN1 -in 7-ci ekzonunda C (sitozin) SMN2 genində T (timin) ilə əvəz olunur [6]. SMN2 genində 7-ci ekzondakı sitozinin timinə çevrilməsi, prekursor mRNT-nin yetkin mRNT-yə çevrilməsi (splaycing/ekson splicing) zamanı baş verən RNT modifikasiyaları çərçivəsində olan ekson splicingində dəyişikliyə səbəb olur. Exon 7 SMN2 geninin mRNT-sindən çıxarılır və mutant SMN2 genlərinin əksəriyyətinin mRNT-sində ekson 7 yoxdur və SMN protein∆7 kimi tanınan qısa və qeyri-sabit zülal istehsal edir. Bu genin istehsal etdiyi zülalın 90%-i daha qısadır və bu zülal hüceyrələr tərəfindən asanlıqla və tez parçalanır və hüceyrədaxili olaraq daha az effektivdir. SMN2 vasitəsilə sintez olunan SMN zülalının təxminən 10%-i tam aktivdir. SMN2 genləri tərəfindən istehsal olunan SMN zülalı SMN1 gen mutasiyalarının səbəb olduğu protein çatışmazlığını qismən bərpa edə bilər [7,8]. SMN zülalının çatışmazlığı motor neyronlarının ölümünə səbəb olur və nəticədə beyin və əzələlər arasında siqnallar ötürülmür. Nəticədə əzələlər tədricən zəifləyir və bu da onurğa əzələlərinin atrofiya əlamətlərinə və simptomlarına səbəb olur.